Medicamentele de blocare neuromusculară blochează transmiterea neuromusculară la joncțiunea neuromusculară provocând paralizia mușchilor scheletici afectați . Acest lucru se realizează prin acțiunea lor asupra receptorilor post-sinaptici de acetilcolină (Nm).

În uz clinic, blocul neuromuscular este utilizat adjuvant anesteziei pentru a produce paralizie , în primul rând pentru a paraliza corzile vocale și pentru a permite intubarea traheei și în al doilea rând pentru a optimiza câmpul chirurgical prin inhibarea ventilației spontane și determinând relaxarea mușchilor scheletici. Deoarece doza adecvată de medicament de blocare neuromusculară poate paraliza mușchii necesari pentru respirație (adică, diafragma), ventilația mecanică ar trebui să fie disponibilă pentru a menține o respirație adecvată .

Pacienții sunt încă conștienți de durere chiar și după ce a apărut blocul complet al conducerii ; prin urmare, trebuie administrate anestezice generale și/sau analgezice pentru a preveni conștientizarea anesteziei .

Nomenclatură 

Medicamentele de blocare neuromusculară sunt adesea clasificate în două clase mari:

• Pachycurares, care sunt molecule voluminoase cu activitate nedepolarizantă
• Leptocurare, care sunt molecule subțiri și flexibile care tind să aibă activitate depolarizantă. 

De asemenea, este obișnuit să le clasificăm în funcție de structura lor chimică.

• Acetilcolină, suxametoniu și decametoniu

Suxametoniul a fost sintetizat prin conectarea a două molecule de acetilcolină și are același număr de atomi grei între capetele de metoniu ca și decametoniul . La fel ca acetilcolina, succinilcolina, decametoniul și alte lanțuri de polimetilen , de lungime corespunzătoare și cu două metoniu, capetele au capete mici de trimetiloniu și legături flexibile. Toate prezintă un bloc depolarizant.

• Aminosteroizi

Pancuronium , vecuronium , rocuronium , rapacuroniu , dacuronium , malouetină , duador , dipyrandium , pipecuronium , chandoniu (HS-310), HS-342 și alți compuși HS sunt agenți aminosteroidieni. Au în comun baza structurală de steroizi , care oferă un corp rigid și voluminos. Majoritatea agenților din această categorie ar fi, de asemenea, clasificați ca nedepolarizanți.

• Derivați de tetrahidroizochinolină

Compușii bazați pe fragmentul de tetrahidroizochinolină , cum ar fi atracuriu , mivacuriu și doxacuriu , ar intra în această categorie. Au un lanț lung și flexibil între capetele oniului , cu excepția legăturii duble a mivacuriului . D-tubocurarina și dimetiltubocurarina sunt, de asemenea, în această categorie. Majoritatea agenților din această categorie ar fi clasificați ca nedepolarizanți.

• Galamină și alte clase chimice

Galamina este un eter tricuaternar cu trei capete de etoniu atașate la un inel fenil printr-o legătură eterică. Multe alte structuri diferite au fost folosite pentru efectul lor relaxant muscular, cum ar fi alcuroniu (aloferină), anatruxonium , diadonium , fazadiniu (AH8165) și tropeinium .

• Agenți noi ai NMB

În ultimii ani, multe cercetări au fost dedicate noilor tipuri de relaxanți musculari cu amoniu cuaternar. Aceștia sunt compuși asimetrici de diester izochinoliniu și compuși bis-benziltropini care sunt săruri de bistropiniu ale diverșilor diacizi . Aceste clase au fost dezvoltate pentru a crea relaxanți musculari care au o acțiune mai rapidă și mai scurtă. Atât structura asimetrică a compușilor diester izochinoliniu, cât și grupările benzii aciloxilate de pe bisbenziltropinii îi destabilizaază și pot duce la descompunerea spontană și, prin urmare, posibil la o durată mai scurtă de acțiune. 

Clasificare 

Aceste medicamente se împart în două grupe:

• Agenți de blocare nedepolarizanți : acești agenți constituie majoritatea blocanților neuromusculari relevanți clinic. Acţionează prin blocarea competitivă a legării ACh de receptorii săi şi, în unele cazuri, blochează direct activitatea ionotropă a receptorilor ACh.
• Agenți de blocare depolarizanți : Acești agenți acționează prin depolarizarea sarcolemei fibrei musculare scheletice . Această depolarizare persistentă face ca fibra musculară să fie rezistentă la stimularea ulterioară de către ACh.

Agenți de blocare nedepolarizanți 

Un agent neuromuscular nedepolarizant este o formă de blocant neuromuscular care nu depolarizează placa terminală a motorului.

Relaxantele musculare cuaternare de amoniu aparțin acestei clase. Relaxantele musculare cuaternare de amoniu sunt săruri de amoniu cuaternar utilizate ca medicamente pentru relaxarea musculară , cel mai frecvent în anestezie . Este necesar să se prevină mișcarea spontană a mușchilor în timpul operațiilor chirurgicale . Relaxantele musculare inhibă transmiterea neuronilor către mușchi prin blocarea receptorului nicotinic de acetilcolină . Ceea ce au în comun și este necesar pentru efectul lor este prezența structurală a grupărilor cuaternare de amoniu, de obicei două. Unele dintre ele se găsesc în natură, iar altele sunt molecule sintetizate 

Agenți de blocare depolarizanți 

Un agent de blocare neuromuscular depolarizant este o formă de blocant neuromuscular care depolarizează placa de capăt motorie. Un exemplu este succinilcolina 

Agenții de blocare depolarizanți funcționează prin depolarizarea membranei plasmatice a fibrei musculare, similar cu acetilcolina . Cu toate acestea, acești agenți sunt mai rezistenți la degradarea de către acetilcolinesterază , enzima responsabilă de degradarea acetilcolinei și, astfel, pot depolariza mai persistent fibrele musculare. Aceasta diferă de acetilcolina, care este rapid degradată și depolarizează doar temporar mușchiul.

Blocul depolarizant are două faze. În timpul fazei I ( faza de depolarizare ), ele provoacă fasciculații musculare (convulsii musculare) în timp ce depolarizează fibrele musculare. În cele din urmă, după ce a avut loc o depolarizare suficientă, faza II ( faza de desensibilizare ) se instalează și mușchiul nu mai răspunde la acetilcolina eliberată de motoneuroni . În acest moment, a fost atins blocul neuromuscular complet.

Medicamentul de blocare depolarizant prototip este succinilcolina (suxametoniu). Este singurul astfel de medicament utilizat clinic. Are un debut rapid (30 de secunde) dar o durată foarte scurtă de acțiune (5-10 minute) datorită hidrolizei de către diferite colinesteraze (cum ar fi butirilcolinesteraza din sânge). Succinilcolina a fost cunoscută inițial sub denumirea de diacetilcolină deoarece din punct de vedere structural este compusă din două molecule de acetilcolină unite cu o grupare metil. Decametoniul este uneori, dar rar, utilizat în practica clinică.

Comparația medicamentelor 

Principala diferență este în inversarea acestor două tipuri de medicamente de blocare neuromusculară.

Blocanții nedepolarizanți sunt inversați de medicamentele inhibitoare de acetilcolinesterază, deoarece blocanții nedepolarizanți sunt antagoniști competitivi ai receptorului ACh, astfel încât pot fi inversați prin creșteri ale ACh.

Blocanții depolarizanți au deja acțiuni asemănătoare ACh, astfel încât acești agenți au efect prelungit sub influența inhibitorilor de acetilcolinesterază. Administrarea blocantelor depolarizante produce inițial fasciculații (o zvâcnire bruscă chiar înainte de apariția paraliziei). Acest lucru se datorează depolarizării mușchiului. De asemenea, durerea postoperatorie este asociată cu blocante depolarizante.

Fade -ul tetanic este eșecul mușchilor de a menține o tetanie fuzionată la frecvențe suficient de mari de stimulare electrică.

Blocantele nedepolarizante au acest efect asupra pacientilor, probabil printr-un efect asupra receptorilor presinaptici. 

Blocantele depolarizante nu provoacă estomparea tetanica. Cu toate acestea, o manifestare similară clinic numită bloc de fază II apare la doze repetate de suxametoniu.

Această discrepanță este utilă diagnostic în cazul intoxicației cu un medicament de blocare neuromusculară necunoscut. 

Mecanism de acțiune

Relaxantele musculare cuaternare se leagă de receptorul nicotinic de acetilcolină și inhibă sau interferează cu legarea și efectul ACh la receptor . Fiecare receptor ACh are două situsuri receptive și activarea receptorului necesită legarea la ambele. Fiecare situs receptor este situat la una dintre cele două subunități α ale receptorului. Fiecare situs receptiv are două subsituri, un situs anionic care se leagă de capul de amoniu cationic și un situs care se leagă de agentul de blocare prin donarea unei legături de hidrogen. 

Agenți nedepolarizanți O scădere a legării acetilcolinei duce la o scădere a efectului acesteia, iar transmiterea neuronilor către mușchi este mai puțin probabil să apară. Este în general acceptat că agenții nedepolarizanți se blochează acționând ca inhibitori competitivi reversibili . Adică se leagă de receptor ca antagoniști și asta lasă mai puțini receptori disponibili pentru legarea acetilcolinei. 

Agenți depolarizanți Agenții depolarizanți își produc blocarea prin legarea și activarea receptorului ACh, la început provocând contracția musculară, apoi paralizia. Ele se leagă de receptor și provoacă depolarizare prin deschiderea canalelor la fel ca acetilcolina. Acest lucru determină o excitație repetitivă care durează mai mult decât o excitație normală cu acetilcolină și este cel mai probabil explicată de rezistența agenților depolarizatori la enzima acetilcolinesteraza . Depolarizarea constantă și declanșarea receptorilor menține placa terminală rezistentă la activarea de către acetilcolină. Prin urmare, o transmisie normală a neuronului către mușchi nu poate provoca contracția mușchiului, deoarece placa terminală este depolarizată și, prin urmare, mușchiul este paralizat. 

Legarea la receptorul nicotinic Moleculele mai scurte, cum ar fi acetilcolina, au nevoie de două molecule pentru a activa receptorul, câte una la fiecare loc receptiv. Congenerii decametoniului, care preferă conformațiile în linie dreaptă (starea lor cea mai scăzută de energie), se întind de obicei pe cele două situsuri receptive cu o moleculă (intersite de legare). Congenerii mai lungi trebuie să se îndoaie atunci când se potrivesc locuri receptive.

Energia mai mare de care o moleculă are nevoie pentru a se îndoi și a se potrivi de obicei are ca rezultat o potență mai mică.

Relație de acțiune structurală și conformațională 

Studiul conformațional al medicamentelor blocante neuromusculare este relativ nou și în curs de dezvoltare. Studiile SAR tradiționale nu specifică factorii de mediu pe molecule. Căutările conformaționale bazate pe computer presupun că moleculele sunt în vid , ceea ce nu este cazul in vivo . Modelele de solvație iau în considerare efectul unui solvent asupra conformației moleculei. Cu toate acestea, niciun sistem de solvatare nu poate imita efectul compoziției fluide complexe a corpului. 

Împărțirea relaxantelor musculare în rigide și nerigide este cel mult calitativă. Energia necesară pentru schimbările conformaționale poate oferi o imagine mai precisă și mai cantitativă. Energia necesară pentru reducerea distanței capului de oniu în lanțurile mai lungi de relaxare musculară poate cuantifica capacitatea acestora de a se îndoi și de a se potrivi cu locurile sale receptive. Folosind computere, este posibil să se calculeze conformerul cu cea mai scăzută stare de energie și, prin urmare, cel mai populat și cel mai bine reprezentând molecula. Această stare este denumită minim global. Minimul global pentru unele molecule simple poate fi descoperit destul de ușor și cu certitudine. Cum ar fi pentru decametoniuconformerul în linie dreaptă este în mod clar starea cu cea mai scăzută energie. Unele molecule, pe de altă parte, au multe legături rotative și minimul lor global poate fi doar aproximat.

Lungimea moleculară și rigiditatea

Agenții de blocare neuromusculară trebuie să se potrivească într-un spațiu apropiat de 2 nanometri, care seamănă cu lungimea moleculară a decametoniului.  Unele molecule de congeneri de decametoniu se pot lega doar la un loc receptiv. Moleculele flexibile au o șansă mai mare de a se potrivi cu locurile receptive. Cu toate acestea, conformația cea mai populată poate să nu fie cea mai potrivită. Moleculele foarte flexibile sunt, de fapt, inhibitori neuromusculari slabi, cu curbe plate doză-răspuns. Pe de altă parte, moleculele rigide sau rigide tind să se potrivească bine sau deloc. Dacă conformația cu cea mai scăzută energie se potrivește, compusul are potență mare deoarece există o concentrație mare de molecule aproape de conformația cu cea mai scăzută energie. Moleculele pot fi subțiri, dar totuși rigide. Decametoniul, de exemplu, are nevoie de energie relativ mare pentru a modifica distanța N - N.

În general, rigiditatea moleculară contribuie la potență, în timp ce dimensiunea afectează dacă un relaxant muscular prezintă un efect polarizant sau depolarizant . Cationii trebuie să poată curge prin tubul transmembranar al canalului ionic pentru a depolariza placa de capăt.  Moleculele mici pot fi rigide și puternice, dar incapabile să ocupe sau să blocheze zona dintre locurile receptive.  Moleculele mari, pe de altă parte, se pot lega de ambele locuri receptive și pot împiedica cationii depolarizați, indiferent dacă canalul ionic este deschis sau închis dedesubt. Având un lipofilsuprafața îndreptată spre sinapsă sporește acest efect prin respingerea cationilor. Importanța acestui efect variază între diferitele relaxante musculare, iar clasificarea blocurilor depolarizante de cele nedepolarizante este o problemă complexă. Capetele de oniu sunt de obicei menținute mici, iar lanțurile care leagă capete păstrează de obicei distanța NN la 10 atomi de N sau O. Ținând cont de distanță, structura lanțului poate varia (dublă legătură, ciclohexil, benzii etc.) 

Succinilcolina are o distanță de 10 atomi între atomii săi de N , cum ar fi decametoniul. Cu toate acestea, s-a raportat că sunt necesare două molecule, ca și în cazul acetilcolinei, pentru a deschide un canal ionic nicotinic . Explicația conformațională pentru aceasta este că fiecare fragment de acetilcolină a succinilcolinei preferă starea gauche (îndoită, cis). Atractia dintre atomii de N si O este mai mare decat repulsia capului de oniu. În această stare cea mai populată, distanța NN este mai mică decât distanța optimă de zece atomi de carbon și prea scurtă pentru a ocupa ambele locuri receptive. Această asemănare între succinil- și acetil-colina explică, de asemenea, efectele secundare asemănătoare acetilcolinei.  Comparând lungimile moleculare, pachycurares dimetiltubocurarina și d-tubocurarina sunt ambele foarte rigide și măsoară aproape 1,8 nm în lungime totală. Pancuroniul și vecuroniul măsoară 1,9 nm, în timp ce pipecuroniul este de 2,1 nm. Potența acestor compuși urmează același rang de ordine ca lungimea lor. La fel, leptocurarele preferă o lungime similară. Decametoniul, care măsoară 2 nm, este cel mai puternic din categoria sa, în timp ce C11 este puțin prea lung. Galamina , în ciuda faptului că are volum redus și rigiditate, este cea mai puternică din clasa sa și măsoară 1,9 nm. Pe baza acestor informații se poate concluziona că lungimea optimă pentru agenții de blocare neuromusculară, depolarizanți sau nu, ar trebui să fie de 2 până la 2,1 nm. 

CAR pentru tetrahidroizochinolinele bisquaternare cu lanț lung, cum ar fi atracurium, cisatracurium, mivacurium și doxacurium, este greu de determinat din cauza capetelor lor voluminoase de oniu și a numărului mare de legături și grupuri rotative . Acești agenți trebuie să urmeze aceeași topologie receptivă ca și alții, ceea ce înseamnă că nu se potrivesc între locurile receptive fără a se îndoi.  Mivacuriul , de exemplu, are o lungime moleculară de 3,6 nm atunci când este întins, departe de optimul de 2 până la 2,1 nm. Mivacurium, atracurium și doxacuriumau distanță NN și lungime moleculară mai mare decât d-tubocurarina chiar și atunci când sunt îndoite. Pentru a le face să se potrivească, au conexiuni flexibile care oferă capetelor lor de oniu șansa de a se poziționa în mod benefic. Acest scenariu NN îndoit probabil nu se aplică laudexium și decametilen bisatropiu , care preferă o conformație dreaptă. 

Berea și legea lui Reich

S-a ajuns la concluzia că acetilcolina și compușii înrudiți trebuie să fie în configurația gauche (îndoită) atunci când sunt legate de receptorul nicotinic. Beers și studiile lui Reich asupra receptorilor colinergici în 1970 au arătat o relație care afectează dacă un compus este muscarinic sau nicotinic . Ei au arătat că distanța de la centrul atomului de N cuaternar până la extensia van der Waals a atomului de O respectiv (sau un acceptor echivalent de legătură H) este un factor determinant. Dacă distanța este de 0,44 nm, compusul prezintă proprietăți muscarinici - iar dacă distanța este de 0,59 nm, domină proprietățile nicotinice)

Design rațional 

Pancuroniul rămâne unul dintre puținele relaxante musculare concepute logic și rațional din datele relației structură-acțiune/efecte. Un schelet de steroizi a fost ales datorită dimensiunii și rigidității sale adecvate. Au fost inserate fragmente de acetilcolină pentru a crește afinitatea receptorului. Deși a avut multe efecte secundare nedorite, un debut lent de acțiune și o rată de recuperare, a fost un mare succes și la acea vreme cel mai puternic medicament neuromuscular disponibil. Pancuroniul și alți agenți de blocare neuromusculară blochează receptorii M2 și, prin urmare, afectează nervul vag , ducând la hipotensiune arterială și tahicardie. Acest efect de blocare muscarinic este legat de fragmentul de acetilcolină de pe inelul A al pancuroniului. Făcând atomul de N de pe inelul A să fie terțiar, inelul își pierde fragmentul de acetilcolină, iar compusul rezultat, vecuroniu, are o afinitate de aproape 100 de ori mai mică pentru receptorii de muscarină, menținând în același timp afinitatea sa nicotină și o durată similară de acțiune. Vecuronium este, prin urmare, lipsit de efecte cardiovasculare.  Inelul D prezintă proprietăți excelente validând Beers și regula lui Reich cu mare precizie. Ca rezultat, vecuronium are cea mai mare potență și specificitate dintre toți compușii mono-cuaternari. 

Potenta 

Două grupuri funcționale contribuie în mod semnificativ la potența de blocare neuromusculară aminosteroidală , se presupune că le permit să lege receptorul în două puncte. Un aranjament bis-cuaternar în două puncte pe inelul A și D (inter-site de legare) sau un fragment de acetilcolină în inel D (legare în două puncte intra-situs) sunt cel mai probabil să reușească. Un al treilea grup poate avea efecte variabile. Grupările cuaternare și acetil de pe inelul A și D al pipecuroniului îl împiedică să se lege în interiorul locului (legarea la două puncte din același loc). În schimb, trebuie să se lege ca bis-cuaternar (inter-site). Aceste structuri sunt foarte diferite de acetilcolina și pipecuroniul liber din efectele secundare nicotinice sau muscarinici legate de fragmentul de acetilcolină. De asemenea, ele protejează molecula de hidroliza de către colinesteraze, ceea ce explică natura sa de excreție renală. Cele patru grupări metil de pe atomii de N cuaternari îl fac mai puțin lipofil decât majoritatea aminosteroizilor. Acest lucru afectează, de asemenea, metabolismul pipecuroniums, rezistând absorbției hepatice, metabolismului și biliareexcreţie. Lungimea moleculei (2,1 nm, aproape de ideal) și rigiditatea acesteia fac din pipecuronium cel mai puternic și mai curat bis-cuaternar cu un volum. Chiar dacă distanța NN (1,6 nm) este departe de ceea ce este considerat ideal, capetele sale de oniu sunt bine expuse, iar grupurile cuaternare ajută la reunirea capetelor de oniu la centrii anionici ai receptorilor fără probleme de chiralitate. 

Adăugarea a mai mult de două capete de oniu, în general, nu crește potența. Deși al treilea cap de oniu din galamină pare să ajute la poziționarea celor două capete exterioare aproape de lungimea moleculară optimă, acesta poate interfera nefavorabil și galamina se dovedește a fi un relaxant muscular slab, ca toți compușii multi-cuaternari. Considerând acetilcolina o grupare de cuaternizare mai mare decât metil și o grupare acil mai mare decât acetil, ar reduce potența moleculei. Atomii de N încărcați și de carbonil O sunt distanțați de structurile de care se leagă pe locurile receptive și, astfel, scad potența. Carbonilul O din vecuroniu, de exemplu, este împins spre exterior pentru a se opune donorului de legătură H al situsului receptiv. Acest lucru ajută, de asemenea, la explicarea de ce galamina, rocuroniul și rapacuroniul au o potență relativ scăzută. În general, cuaternizarea metil este optimă pentru potență, dar, opunându-se acestei reguli, derivații trimetil ai galaminei sunt de potență mai mică decât galaminei. Motivul pentru aceasta este că galamina are o distanță NN suboptimă. Înlocuirea grupărilor etil cu grupări metil ar face ca lungimea moleculară să fie, de asemenea, mai scurtă decât optimă. Metoxilarea agenților de tetrahidroizochinoliniu pare să le îmbunătățească potența. Modul în care metoxilarea îmbunătățește potența este încă neclar. Eliberarea de histamină este un atribut comun al relaxanților musculari benzilizochinoliniu. Această problemă scade în general odată cu creșterea potenței și cu doze mai mici. Nevoia de doze mai mari crește gradul acestui efect secundar. Explicațiile conformaționale sau structurale pentru eliberarea histaminei nu sunt clare.

Farmacocinetică 

Metabolismul și eliminarea Hofmann

Deacetilarea vecuroniumului în poziția 3 are ca rezultat un metabolit foarte activ.  În cazul rapacuroniului , metabolitul 3- deacilat este chiar mai puternic decât rapacuroniul. Atâta timp cât fragmentul de acetilcolină din inelul D este neschimbat, ei își păstrează efectul de relaxare musculară. Pe de altă parte, aminosteroizii mono -cuaternari produși cu deacilare în poziția 17 sunt, în general, relaxanți musculari slabi.  În dezvoltarea atracuriumului , ideea principală a fost de a folosi eliminarea Hofmann a relaxantului muscular in vivo. . Când se lucrează cu tipuri de molecule de bisbenzil-izochinoliniu, inserarea unor caracteristici adecvate în moleculă, cum ar fi un grup adecvat de retragere a electronilor , atunci eliminarea Hofmann ar trebui să aibă loc în condiții in vivo . Atracuriul, molecula rezultată , se descompune în mod spontan în organism în compuși inactivi și fiind util în special la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică . Cis -atracurium este foarte asemănător cu atracuriul, cu excepția faptului că este mai puternic și are o tendință mai slabă de a provoca eliberarea de histamină . 

Relații de structură cu timpul de debut

Efectul structurii asupra debutului acțiunii nu este foarte bine cunoscut, cu excepția faptului că timpul de debut pare invers legat de potență.  În general , aminosteroizii mono -cuaternari sunt mai rapizi decât compușii bis -cuaternari , ceea ce înseamnă că sunt, de asemenea, cu potență mai mică. O posibilă explicație pentru acest efect este că eliberarea medicamentului și legarea receptorilor au o scară de timp diferită. Relaxantele musculare mai slabe sunt administrate în doze mai mari, astfel încât mai multe molecule din compartimentul central trebuie să difuzeze în compartimentul de efect , care este spațiul din interiorul gurii receptorului, al corpului. După livrarea în compartimentul de efect apoi toate moleculeleactioneaza rapid.  Din punct de vedere terapeutic, această relație este foarte incomod, deoarece potența scăzută, ceea ce înseamnă adesea specificitatea scăzută, poate scădea marja de siguranță, crescând astfel șansele de efecte secundare . În plus, deși potența scăzută accelerează de obicei debutul acțiunii , nu garantează un debut rapid. Galamina , de exemplu, este slabă și lentă. Când este necesar un debut rapid, succinilcolina sau rocuroniul sunt de obicei de preferat. 

Eliminare

Relaxantele musculare pot avea căi metabolice foarte diferite și este important ca medicamentul să nu se acumuleze dacă anumite căi de eliminare nu sunt active, de exemplu în insuficiența renală.

Efecte adverse 

Deoarece aceste medicamente pot provoca paralizia diafragmei , ventilația mecanică ar trebui să fie la îndemână pentru a asigura respirația.

În plus, aceste medicamente pot prezenta efecte cardiovasculare , deoarece nu sunt complet selective pentru receptorul nicotinic și, prin urmare, pot avea efecte asupra receptorilor muscarinici . Dacă receptorii nicotinici ai ganglionilor autonomi sau medulei suprarenale sunt blocați, aceste medicamente pot provoca simptome autonome. De asemenea, blocanții neuromusculari pot facilita eliberarea de histamină , care provoacă hipotensiune arterială, înroșire și tahicardie.

De asemenea, succinilcolina poate declanșa hipertermie malignă în cazuri rare la pacienții care pot fi susceptibili.

În depolarizarea musculaturii, suxametoniul poate declanșa o eliberare tranzitorie de cantități mari de potasiu din fibrele musculare. Acest lucru expune pacientul la risc de complicații care pun viața în pericol, cum ar fi hiperkaliemia și aritmiile cardiace .

Anumite medicamente, cum ar fi antibioticele aminoglicozide și polimixina și unele fluorochinolone au, de asemenea, acțiune de blocare neuromusculară ca efect secundar. 

Efect de estimare 

Metodele pentru estimarea gradului de bloc neuromuscular includ evaluarea răspunsului muscular la stimulii de la electrozii de suprafaţă, cum ar fi în testul tren-of-four , în care patru astfel de stimuli sunt administraţi în succesiune rapidă. Fără blocaj neuromuscular, contracțiile musculare rezultate sunt de forță egală, dar scad treptat în cazul blocajului neuromuscular.  Se recomandă în timpul utilizării agenților de blocare neuromusculară cu perfuzie continuă la terapie intensivă . 

Inversare 

Efectul medicamentelor care blochează neuromusculare nedepolarizante poate fi inversat cu inhibitori de acetilcolinesterază , neostigmină și edrofoniu , ca exemple utilizate în mod obișnuit. Dintre acestea, edrofoniul are un început de acțiune mai rapid decât neostigmina, dar este nesigur atunci când este utilizat pentru a antagoniza blocul neuromuscular profund.  Inhibitorii acetilcolinesterazei cresc cantitatea de acetilcolină din joncțiunea neuromusculară, deci o condiție prealabilă pentru efectul lor este ca blocul neuromuscular să nu fie complet, deoarece în cazul în care fiecare receptor de acetilcolină este blocat, atunci nu contează cât de multă acetilcolină este prezentă.

Sugammadex este un medicament mai nou pentru inversarea blocului neuromuscular de către rocuronium și vecuronium în anestezie generală . Este primul agent de legare a relaxantului selectiv (SRBA). 

Istoric 

Curare este un extract brut din anumite plante sud-americane din genurile Strychnos și Chondrodendron , adus inițial în Europa de către exploratori precum Walter Raleigh  Se știa că în secolul al XIX-lea avea un efect paralizant , în parte datorită studiilor de oameni de știință precum Claude Bernard . D-tubocurarina un alcaloid mono - cuaternar a fost izolat din Chondrodendron tomentosumîn 1942 și s-a dovedit a fi constituentul major al curarelui responsabil pentru producerea efectului paralizant. La acea vreme, se știa că curarul și, prin urmare, d-tubocurarina lucrau la joncțiunea neuromusculară . Izolarea tubocurarinei și comercializarea acesteia ca medicament Intocostrin a condus la mai multe cercetări în domeniul medicamentelor de blocare neuromusculară. Oamenii de știință au descoperit că potența tubocurarinei era legată de distanța de separare dintre cele două capete de amoniu cuaternar . 

Cercetările ulterioare au condus la dezvoltarea moleculelor sintetizate cu diferite efecte curariforme, în funcție de distanța dintre grupele de amoniu cuaternar . Unul dintre bis -cuaternarii sintetizați a fost decametoniul, un compus bis -cuaternar cu 10 atomi de carbon . În urma cercetărilor cu decametoniu, oamenii de știință au dezvoltat suxametoniu , care este o moleculă dublă de acetilcolină care a fost conectată la capătul acetilului . Descoperirea și dezvoltarea suxametoniului au condus la premiul Nobel pentru medicinăîn 1957. Suxametoniul a arătat un efect de blocare diferit prin faptul că efectul său a fost atins mai rapid și a crescut un răspuns în mușchi înainte de blocare. De asemenea, se știe că efectele tubocurarinei sunt reversibile de către inhibitorii de acetilcolinesterază , în timp ce blocurile decametoniului și suxametoniului nu au fost reversibile. 

Un alt compus malouetină care era un steroid bis -cuaternar a fost izolat din planta Malouetia bequaertiana și a prezentat activitate curariformă. Acest lucru a condus la medicamentul sintetic pancuronium , un steroid bis -cuaternar, și, ulterior, la alte medicamente care aveau proprietăți farmacologice mai bune. Cercetările asupra acestor molecule au ajutat la îmbunătățirea înțelegerii fiziologiei neuronilor și a receptorilor .